La recherche une relation entre la concentration du medicament et nos effets pharmacologiques engendres sur multiples modeles experimentaux reste indispensable.
Quantification de l’effet pharmacodynamique
Ehrlich et Langley depuis 1 siecle constataient deja l’existence d’une relation entre la dose administree et l’effet obtenu, Clark developpa l’hypothese d’apres laquelle l’interaction medicament-recepteur est une reaction reversible gouvernee via la loi d’action de masse. Selon une telle theorie de l’occupation des recepteurs, l’effet pharmacodynamique du medicament est proportionnel au nombre de recepteurs occupes (figure 1) :
Figure 1 : Theorie de l’occupation des recepteurs
Selon cette theorie plus la capacite de fixation, appelee affinite, de M sur R est elevee plus l’equilibre reste deplace par la droite et l’effet pharmacologique qui en resulte reste important. Cette theorie neglige les mecanismes cellulaires d’amplification et le caractere multifactoriel d’une reponse. Si M active le recepteur c’est votre agoniste.
Si M n’active nullement le recepteur c’est un antagoniste
Figure 2 : Relation concentration – effet
Notre representation graphique (figure 2) de l’evolution de l’effet en fonction du logarithme d’une concentration est une courbe appelee sigmoide (la relation reste une hyperbole lorsque l’effet reste exprime par rapport i la concentration – et non de le logarithme).
Notre part mediane de la sigmoide peut etre assimilee a une droite dont la pente est l’une des caracteristiques de l’activite en molecule, le plateau apparai®t comme l’effet maximum : Emax, pouvant etre obtenu.
La concentration entrainant 50 % de l’effet maximum definie la concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caracterise la puissance en molecule
La relation concentration – effet d’un agoniste reste definie par la puissance, la pente et le Emax.
Notion d’agoniste
L’amplitude de l’effet (Emax) n’est nullement similaire Afin de l’ensemble des molecules se fixant sur un recepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activite intrinseque a (alpha, figure 1) .
Figure 1 : Activite intrinseque alpha ou a
Notion d’antagoniste
Quelques types d’antagonistes peuvent etre definis par rapport aux caracteristiques des courbes concentration – reponse obtenues :
– Antagonistes competitifs reversibles ou surmontables : ils ne modifient jamais la nature et la reactivite du recepteur, une augmentation d’la concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique anterieure, l’activite intrinseque n’est jamais diminuee ; la courbe est deplacee par la droite en fonction de la concentration de l’antagoniste ainsi que sa puissance (figure 1).
Figure 1 : Antagoniste competitif
Notre puissance tout d’un antagoniste competitif reversible est quantifiee avec le pA2 defini tel le logarithme negatif en concentration de l’antagoniste qui necessite le doublement d’une concentration de l’agoniste concernant maintenir le aussi effet. Plus le pA2 est eleve plus l’antagoniste est puissant.
– Antagonistes irreversibles ou insurmontables (non competitifs) : ils se lient au recepteur ou concernant 1 nouvelle site (effet allosterique) avec une tres forte affinite ou via liaison covalente datingmentor.org/fr/sites-de-rencontre-pour-adultes , ils pourront aussi agir avec d’autres mecanismes biochimiques. Une augmentation une concentration d’agoniste ne permet aucune « surmonter » l’antagonisme, la quantite de recepteur disponible concernant l’agoniste est moindre. Ils font diminution de l’affinite et baisse de l’activite maximale de l’agoniste (figure 2).
Figure 2 : Antagoniste non competitif sans recepteurs de reserve
S’il existe des recepteurs de reserve dans le tissu etudie, l’antagoniste non competitif entraine un glissement une courbe vers la droite aux faibles doses puis une diminution de l’effet maximum Quand l’ensemble des recepteurs de reserve sont occupes (figure 3).
Figure 3 : Antagonisme non competitif avec recepteurs de reserve
– Antagonistes physiologiques ou fonctionnels : ces molecules s’opposent a l’effet d’un ligand agoniste en agissant concernant une d’autres de recepteurs ou systemes modulant l’effet de la stimulation du recepteur etudie. J’ai courbe concentration – effet reste deplacee vers la droite, le Emax et Notre pente paraissent le moins rarement modifies.
Interaction agoniste complet – agoniste partiel En presence d’un agoniste complet , 1 agoniste partiel se comporte tel 1 antagoniste competitif, la courbe concentration-reponse est deplacee par la droite (figure 4).
Figure 4 : Interaction agoniste complet – agoniste partiel
Notion de synergie additive ou potentialisatrice
Afin d’obtenir une synergie d’action, on va pouvoir assoocier quelques principes actifs ayant des mecanismes d’action identiques ou, plus souvent, divers.
